中药系统药理学技术平台


一、背景

ADME/Tox(Absorption吸收、Distribution分布、Metabolism代谢、Excretion排泄、毒性Toxicity,是衡量化合物成药性的关键指标。数据表明,近95%的先导化合物在临床实验中被淘汰,而其中约50%分子是由于药物ADME/T性质不良而导致失败的。中药是多组分、多靶点及其组分间协同作用的复杂体系。因为其成分复杂,系统庞大,所以从混合物体系上开展研究其对机体的作用难度极大。

采用系统药理学(Systems Pharmacology)技术,研究中药活性物质及组合、识别药效成分的靶点,建立药效物质和疾病关系的理论和方法,从而为从系统水平的中药药效学和中医药基础理论研究提供基础。中药系统药理学旨在开发适用于中药复杂体系研究的整合若干时-空多尺度数据的数学和计算技术;建立模型内多个元素(药物分子、靶标、细胞、组织、器官等)间的相互作用,借以阐明和预测药物疗效和毒性,并最终构建跨越分子、细胞、组织和患者间知识差异的多维模型,实现评价临床前和临床研究的系统理论和方法。

二、中药系统药理学研究体系

课题组经过近十年的努力,试图将药效学、药动学以及网络、组学以及系统分析综合起来,形成一个统一的完整的、可供开展中药药理学、药效学的预测和验证研究的系统模型。在开发了系列药物ADME/T预测技术、网络靶标分析和多尺度动力学建模技术基础上,形成了一套较系统的中药系统药理学数据库和分析软件。为从系统水平研究和分析中药和机体的相互作用,以及新药开发、靶点发现、新的治疗策略等提供新的研究方法。该系统主要试图解决如下关键科学问题:

  • 中药如此多的复杂成分,哪些可以克服ADME屏障到达靶点?

  • 中药成分哪些分子具有潜在毒性?其毒性靶标是什么?

  • 有效成分的靶标是什么?

  • 如何开展基于靶标的分子优化?

  • 如何开展网络多靶标预测?

  • 如何开展Drug-target-pathway-network 构建和网络药理学分析?

  • 如何开展基于系统技术的老方优化和新药发现?


ADME/t系统理论、技术集成、与应用


其基本理论框架如下图所示:

参考:1)王永华,杨凌,基于系统药理学的现代中药研究体系,世界中医药,2013年7月第8卷第7期

    2)Brief Bioinform (2013) doi: 10.1093/bib/bbt035

3)王永华等,一种中药系统药理学分析平台及分析方法,专利号:201310031897

三、中药系统药理学研究案例

  1. 中医基础理论研究

    • 君臣佐使:从活性分子、靶标、网络、系统角度再认识中药复方配伍规律。

      参考:Journal of Ethnopharmacology online: http://dx.doi.org/10.1016/j.jep.2013.09.018

    • 补气补血:从系统角度揭示补气补血的分子基础(药物、靶标、通路)。

      参考:A systems-pharmacology analysis of herbal medicines used in health improvement treatment: predicting potential new drugs and targets," Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, in press。

  2. 复方和饮片研究

    • 复方丹参方PLoS ONE, 2012;7(9):e43918.

    • 郁金方Int. J. Mol. Sci. 145 (2013), pp. 1-1

    • 中药治疗心血管病机制: 1)Journal of Ethnopharmacology, 2013, in press. 2) Int. J. Mol. Sci. 2012;13(10):13501-20.

    • 中药双向作用机制: Integrative Biology. 2013 Jan 28;5(2):351-71

    • 甘草作用机制研究:Journal of Ethnopharmacology, 2013;146(3):773-93

    • 中药联用协同增效机制:Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2012:519031

  3. 新药开发

  4.     采用反向打靶技术,系统分析和药物组合增效技术,开展新药复方配伍研究。

        参考:1)一种治疗心脑血管疾病的中药及其制备方法。发明人:王永华,李鹏,汪纪楠,周伟,    申请号:201310031971.8        

         2)Journal of ethnopharmacology,         DOI:10.1016/j.jep.2013.07.001

四、系统药理学技术模块

[Note: 下列技术参考文献均为本室已发表论文]

a) 药物ADME计算

l  脂水分配系数(LogP)

l  药物水溶性(LogSw)

l  小肠吸收(HIA)

l  CaCo-2细胞渗透性(Caco2):

l  血浆蛋白结合(PPB)

l  胃酸稳定性(SS)

l  血脑屏障(BBB)

l  口服生物利用度(OB):主要针对中药口服药物的OB预测,

    参考:Int. J. Mol.Sci. 2012, 13(6),6964-6982

l  药物半衰期(HLP): 主要针对中药注射液开发的技术。

l  P450(3A42D6 2C19)代谢产物(CYPsp) 主要获得3P450亚酶的代谢产物预测

    参考1Journal of MolecularStructure: THEOCHEM,2004, 710: 215-221

          2InternationalJournal of Molecular Sciences, 2007, 8: 166-179

          3Bioorganic &medicinal chemistry letters, 2009, 19(3): 803-806

         4Journal of computational chemistry, 2010, 31(9): 1822-1831

l  P-gp 底物和抑制剂(PgpSI)识别Pgp底物和抑制剂

    参考:1Journal of Chemical Information and modeling, 2005, 45(3): 750-757

     2Journal ofComputer-Aided Molecular Design, 2005, 19(3): 137-147

     3) Soft Matter, 2012, 8: 2915-2923

l  P450 3A4 Km 预测 (CYPKm):该方法计算CYP3A4底物代谢Km

   参考:Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, 15: 4076-4084

b) 药物分子毒性预测

l  环境毒性(ETp)大规模预测化学分子的环境毒性

  参考:QSAR & combinatorial Science, 2009, 28: 1418-1431

l  分子生物富集因子(BF):预测化合物富集因子BioconcentrationFactor

  参考:1SAR and QSAR in Environmental Research, 2008,19(3-4)

        2Molecular Diversity, 2008, 12:157–169

l  雄、雌激素受体结合(RB): 预测化合物和激素受体的结合强度,识别是否可能为抑制剂或激活剂

  参考:1Molecular Diversity, 2008, 12: 93-102

        2QSAR & Combinatorial Science, 2009, 28(10):396-40

        3Expert Opinion on Drug Discovery, 2010, 5: 21-31

   4) International Journal of Molecular Sciences, 2010, 11(9):3434-3458

   5) Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics, 2011, 79: 1154-1171

   6) Molecular Diversity, 2011, 15(4): 877-887

c) 药物网络靶标识别(网络药理学和网络毒理学)

l  网络药物-效靶预测(DrugTarget): 基于化学、基因组学、药理学和系统分析技术构建的大规模分子网络靶标预测技术

参考:1PLoS ONE,7(5):e37608

2RNA, 2011,17: 1511-1528

3Nucleic Acids Research, 2012,1–11. doi:10.1093/nar/gks517

4Journal of Structural Biology,2012, 177: 358-366

5Proteins: Structure, Function, andBioinformatics. 2012, 80: 382-397

 

l  网络药物-毒靶预测(ToxinTarget)基于化学、基因组学、毒理学和系统分析技术构建的大规模毒物-网络靶标预测技术

参考:1Toxicology, 2013304:173-84.

d) 药物靶向优化(DrugTO)

  针对几类重要的药靶开展抑制剂精确预测和优化分析

1)Hepatitis CVirus NS5B 聚合酶抑制剂

   参考:1Current Medicinal Chemistry, 2010, 17:2788-2803

   2CurrentMedicinal Chemistry, 2011, 18(26):4019-4028

2)Respiratory Syncytial Virus(RSV)抑制剂

   参考:International Journal of Molecular Sciences, 2011, 12(2): 1259-1280

3)Aurora 激酶抑制剂

   参考:1Journal of Molecular Modeling. 2011, DOI:10.1007/s00894-011-1042-3

     2PLoS ONE, 2011, 6(2):e16757

e) 靶标-通路-疾病网络构建和分析

1)     网络构建和拓扑分析(NetAna)提供关键节点、通路识别,模块和功能分析

参考:1Brief Bioinform (2013) doi: 10.1093/bib/bbt035

 2PLoSONE, 2012;7(9):e43918.

 

2)     动力学网络构建和系统分析 (NetDyn):借助微分动力学技术构建网络,开展网络敏感度、鲁棒性分析、开展网络随机模拟(stochastic simulation)、含时控制分析等。

参考:1BMC Systems Biology, 2011, 5:141

           2The journal ofphysical chemistry. B., 2007, 111 (16): 4251-4260

 3The journal of physical chemistry. B., 2006,110: 10139-43

 4BioSystems, 2010, 100(1): 31-38.

f) 中药系统药理学数据库和技术集成

数据库:TCMSP /tcmsp.php

参考:1. Journal of Cheminformatics 2014, 6:13  doi:10.1186/1758-2946-6-13

          2. Journal of Ethnopharmacology, 2013;146(3):773-93

五、对外合作和技术服务

 1)实验室提供全套的饮片、复方系统药理学分析

 2)提供中药/单一化合物的全套ADME/T 分析

 3)提供中药/化合物全套 drug-target-pathway-network-disease网络药理学分析

 4)提供基于网络靶标的活性分子筛选和中药复方优化分析

 

联系方式:

Email: yh_wang@nwsuaf.edu.cn

to top